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新免疫治疗法可强曾肺癌治疗效果前文回顾：新型多功能解毒剂可对抗神经毒剂中毒
通过显微CT扫描成像的肺癌结节。在这些肿瘤中，巨噬细胞支持调节性 T 细胞，这限制了免疫疗法的功效。图片来源：© De Palma's Lab / EPFL 肺癌是癌症相关死亡的主要原因。目前的治疗采用免疫疗法，通常与化学疗法相结合，但对患者的益处仍然很小。在一项临床前研究中，EPFL 研究人员研究了一种方法，该方法被证明可以增强其他癌症的免疫治疗。该研究 作为封面文章发表在《科学转化医学》上。 该研究的主要作者 Amaia Martinez-Usatorre 说：“批准用于肺癌治疗的免疫疗法类型称为免疫检查点阻断 (ICB)，属于一类可以激发 CD8 T 免疫细胞攻击肿瘤的药物。” Michele De Palma 教授实验室的博士后。“不幸的是，只有大约五分之一的肺癌患者从 ICB 中受益，而且很少有持久的反应。” 科学家们正试图提高 ICB 在肺癌中的疗效，通常通过将 ICB 与其他药物结合来直接增强 CD8 T 细胞的作用。但是，如果肿瘤中没有足够的 CD8 T 细胞——通常是肺癌的情况——这是无效的。 该团队研究了肺癌模型，其中的肿瘤经过基因工程改造，在人类肺癌疾病中发现了突变。“这些肿瘤像人类肺癌一样发展，同样难以用现有的抗癌药物治疗，”Martinez-Usatorre 解释说。
Amaia Martinez-Usatorre，该研究的主要作者，Michele De Palma 教授实验室的博士后。图片来源：© Murielle Gerber / EPFL De Palma 实验室之前已经表明，通过使用抗血管生成药物可以增加乳腺肿瘤中 CD8 T 细胞的数量，这些 药物使肿瘤的血管对 CD8 T 细胞更加开放。（血管生成是血管在肿瘤中形成和生长的过程。）当抗血管生成药物与 ICB 联合使用时，更多的 CD8 T 细胞被募集到肿瘤中。在 ICB 的支持下，这支强化的 CD8 T 细胞大军能够更好地对抗肿瘤。 这种新方法也在患者身上进行了测试，并改善了某些其他癌症类型的治疗，例如肝癌，它最近已成为一种批准的治疗方法。 出乎意料的是，研究人员发现这种药物组合在肺癌模型中不起作用。“事实上， 当我们将抗血管生成药物与 ICB 结合使用时，我们发现一些肺部肿瘤甚至看起来生长得更快，”Martinez-Usatorre 解释说。“这是一个明显的悖论……也是一个挫折。” 进一步的研究揭示了可能的罪魁祸首：与 CD8 T 细胞一起，抗血管生成药物正在促进另一种 T 细胞的募集，称为调节性 T 细胞或 Treg。在健康器官中，这两种类型的 T 细胞协同工作，CD8 T 细胞帮助清除受感染的细胞，而 Tregs 保护组织以防止长期可能发生的损伤。 相关设备：
“这是个坏消息，因为已知 Treg 具有免疫抑制作用，这意味着它们可以阻止 CD8 T 细胞对癌症的免疫反应，”De Palma 实验室的博士生和研究合著者 Ece Kadioglu 说。“ICB 无法区分‘好’CD8 T 细胞和‘坏’Treg。它赋予了双方权力。更多的 Treg 意味着更多的免疫抑制作用，促进肿瘤生长。” 为了解决这个问题，研究人员随后着手确定 Treg 中的漏洞。他们发现它们在肿瘤中的生存依赖于另一种称为巨噬细胞的免疫细胞。巨噬细胞造成了一个问题，因为它们不仅帮助 Treg 茁壮成长，而且还以多种方式支持癌症的生长。 “当我们分析人类肺癌数据集时，我们发现巨噬细胞越多，肺肿瘤中的 Treg 就越多，”Martinez-Usatorre 说。“这证实了我们可能发现了一些东西，即我们在实验性肿瘤模型中看到的与人类疾病有关。巨噬细胞和 Tregs 在肺癌中建立了危险的联系。为了提高 ICB 的效力，我们需要打破这种联系。” 研究小组发现肺肿瘤中存在两种不同类型的巨噬细胞——两者都有助于支持 Tregs。为了识别分子以药理学靶向它们，他们“分析”了它们。 一种与肿瘤相关的巨噬细胞表达了 CSF1R 蛋白并需要它来生存，因此他们能够通过使用抗体阻断 CSF1R 将其从肿瘤中消除。但这对第二种类型不起作用，因为它不表达 CSF1R 并且不依赖于它。然而，他们发现它对一种称为顺铂的化学疗法很敏感，这种化学疗法通常用于肺癌患者。 这种结合顺铂和 CSF1R 抗体的双向攻击消除了两种巨噬细胞类型，并在肿瘤中留下了非常少的巨噬细胞。反过来，Tregs 也被淘汰了，因为现在它们缺乏重要的巨噬细胞支持。 当巨噬细胞和 Tregs 被消除时，只有“好的”CD8 T 细胞仍然存在于肿瘤中。随着不受 Treg 阻碍的 CD8 T 细胞数量的增加，ICB 对肿瘤的作用被释放，提供了显着的益处。 “我们实际上能够诱导大约 70% 的肿瘤消退，”Martinez-Usatorre 说。“相比之下，目前只有 15-20% 的人类肺癌肿瘤对 ICB 有反应。因此，如果这种策略可以转化为患者，那将是戏剧性的。” “这种组合很有希望，可以在肺癌患者身上进行测试，”Michele De Palma 教授说。“这对这项研究来说是一项真正的成就。我们目前正在讨论将其推进临床试验。因为我们在这个实验中使用的药物——顺铂和 CSF1R 抗体——被批准用于某些人类疾病的治疗，这可以加快该策略的临床测试。” 文章出自：科信仪器 转载时必须以链接形式注明作者和原始出处及本声明。
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